- Năm 1930, ông học luật tại Pháp và trở về nước năm 1933. Hành nghề luật sư khắp các tỉnh miền Tây Nam Bộ, ông luôn bảo vệ người dân vô tội trước tòa án thực dân.

- Năm 1947, ông đã vận động các luật sư, kỹ sư, bác sĩ, dược sĩ, nhà giáo, nhà báo... ký tên vào bản Tuyên ngôn của trí thức Sài Gòn - Chợ Lớn gửi Chính phủ Pháp, đòi Chính phủ Pháp đàm phán với Chính phủ Việt Nam do Việt Minh lãnh đạo.

- Năm 1948, ông tham gia Mặt trận Liên Việt và năm sau được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương. Ông hoạt động trong phong trào trí thức và bị Pháp bắt tháng 6 năm 1950, bị giam ở Lai Châu rồi Sơn Tây cho đến tháng 11 năm 1952. Sau đó ông tham gia phong trào đấu tranh hợp pháp, đòi hòa bình ở Sài Gòn - Chợ Lớn, là Phó chủ tịch Phong trào hòa bình Sài Gòn - Chợ Lớn.

-  Năm 1954, ông bị chính quyền Ngô Đình Diệm bắt và bị giam tại Phú Yên. Khi Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam thành lập ngày 20 tháng 12 năm 1960, luật sư Nguyễn Hữu Thọ đang bị quản thúc tại Phú Yên. Sau cuộc giải thoát thành công vào cuối tháng 11 năm 1961, luật sư Nguyễn Hữu Thọ về đến bắc Tây Ninh. Tháng 2 năm 1962 Đại hội lần thứ I Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam được tổ chức và luật sư Nguyễn Hữu Thọ được bầu làm Chủ tịch.

- Khi Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa Miền Nam Việt Nam được thành lập vào tháng 6 năm 1969, ông giữ chức Chủ tịch Hội đồng cố vấn.

- Năm 1976, ông được bầu làm Phó Chủ tịch nước Việt Nam thống nhất.

- Tháng 4 năm 1980, sau khi Chủ tịch nước Việt Nam Tôn Đức Thắng qua đời, ông làm Quyền Chủ tịch nước cho đến tháng 7 năm 1981.

- Năm 1981, ông là Chủ tịch Quốc hội Việt Nam cho đến năm 1987, rồi Chủ tịch Mặt trận Tổ quốc tại Đại hội năm 1988. Ông giữ chức Phó Chủ tịch Hội đồng nhà nước khóa VII, VIII.

- Ông được thưởng Huân chương Sao vàng năm 1993.

- Ông qua đời tại Thành phố Hồ Chí Minh năm 1996.